Uda Ikastaroen inaugurazio ofiziala, María del Mar Vivancorekin
Plazer handia da hemen egotea, batez ere ni hona gonbidatu izateak agerian uzten duelako Unibertsitateak eta bertako errektore preziatuak, Udako Ikastaroetako zuzendariak eta UPV/EHUko Uda Ikastaroak Fundazioaren Patronatuko kideek eta zuzendariak interesa dutela ikerketarekiko oro har, eta bularreko minbiziaren inguruko ikerketarekiko bereziki. Haiei guztiei, nire eskerrik beroena gonbidapenagatik.
Ikerketan pentsatzen dugunean, litekeena da zientzialari baten irudia bururatzea; pertsona arraro bat beharbada, errealitatetik urrun dagoena agian, eta ideia bikain bat, laborategian probatzeko prest dagoena, mahai gainean jarritako arazo bati konponbide elegante eta bizkor bat emateko.
Baina minbiziaren inguruko ikerketak izeberg handi eta desafiatzaile baten antz handiagoa du, non lan ilun, sakon eta sarritan isilari esker jakintza oinarri sendo baten zimenduak ezartzen diren; hala, urte askoren buruan, aurrerapen klinikoak ikusgai jartzen hasten dira, tratamenduak hobetzen dira, eta pazienteen bizi kalitatea hobetu eta haien bizi itxaropena areagotu egiten dira.
70eko hamarkadan, bularreko minbizia diagnostikatuta zuten emakumeen %40k baino ez zuen espero beste 10 urte bizitzea. Gaur egun, ordea, ia %80k lortzen du mugarri adierazgarri horretara iristea, herrialde garatu gehienetan. Aurrerapen handi horri esker, bularreko minbizia duten pazienteek askoz urte gehiago modu emankorrean bizitzea lortu dute, batzuetan emakumeek lanera, familiaren zaintzara eta bizi kalitatearen hobekuntzara bideratzen duten urte sail batean.
Zer gertatu zen urte tarte horretan? Zein izan ziren emandako aurrerapauso nagusiak?
Azkeneko 40 urteetan aurkikuntza zinez berritzaileak egin dira bularreko minbiziaren inguruko ikerkuntzan. Kasu gehienetan, hainbat hamarkadako bidaia izan da; laborategian giza zelulen funtsezko biologia ulertzen ahalegintzeko saiakerak egiten zituzten zientzialariekin hasi zena, eta hainbat eta hainbat saiakuntza kliniko eginez eta osasun politikei buruz eztabaidatuz amaitzen dena, sendagileek bularreko minbizia tratatzeko era aldaraziz. Gaur, aurkikuntza nagusien errepasoa egin nahi nuke. Guztiak laborategian hasi ziren, ezin konta ahalako ikerkuntza orduekin, klinika erdietsi eta pazienteei laguntzea lortu arte.
Hasteko, datu adierazgarri eta txundigarri samar batzuk. Egindako aurrerapausoak gorabehera, bularreko minbizia osasun arazo larria da oraindik ere.
Gaur egun, 8 emakumetik 1ek bularreko minbizia izango du bere bizitzan zehar. Azkeneko urteetan ikerkuntzan egindako aurrerapausoei esker, bularreko minbiziaren ondoriozko heriotza tasa jaitsi egin da. Baina gaixotasun horren eraginak areagotzen jarraitzen du, eta, gaur egun, bularreko minbizia da emakumeen artean heriotza gehien eragiten duen minbizi mota. Gure Erkidegoan, bularreko minbiziaren 1.600 kasu berri erregistratzen dira urtero, eta, hortaz, emakumeen minbizi kasu guztien %27,4 bularreko tumoreak dira, hurrengo minbizi motaren oso gainetik (kolon-ondesteko tumoreak, %14.3). Hemen, Europan bezalaxe, heriotza gehien eragiten dituen tumorea bularrekoa da (18,4/100.000 Bizkaian, hiru probintzietan altuena).
Bularreko minbizia antzinako gaixotasuna da. Izan ere, lehen deskribapena egiptoarren garaikoa da (3.000-2.500 K.a.) eta Edwin Smith papiroan aurki daiteke gaur egun, Londongo museoan. Baina hainbat mendez gaixotasun honek ez zuen tratamendurik izan, eta XIX. mendearen amaierara arte ez ziren hasi kirurgiarekin esperimentatzen, era zabal eta mutilatzaile batean nolanahi ere.
Kirurgia eta erradioterapia izan ziren minbiziaren kontrako terapia nagusiak 60ko hamarkadara arte. Eta 70eko hamarkadan, bularreko minbizi oro tratatzeko modurik ohikoena hainbat kimioterapia mota konbinatzea zen. Kimioterapia terapia erasotzaile eta generikoa da, bere osagaien zitotoxikotasunean oinarritzen baita, hau da, hazten eta ugaltzen ari diren zelula guztiak bereizkuntzarik gabe hiltzean. Baina urte horietan biologia molekularrean eta zelularrean etengabe egindako aurrerakuntzek iraultza ekarri zuten ikerkuntza biologikora eta minbiziaren tratamenduetara.
Molekulen klonazioak, DNAren sekuentziazioak eta transfekzio genikorako metodoek esperimentatzeko aukera berriak ekarri zituzten eta ikerkuntza arlo guztiak eraldatu ziren, bularreko minbiziaren inguruko ikerkuntza barne. 1986an estrogeno-hartzailearen (ER) klonazioa gauzatu zen. Hartzaile hori bularreko zelula osasuntsuetan egoten da eta estrogeno izeneko hormona funtsezkoa da haien garapen eta funtzionamendurako; baina estrogenoak eragina du tumore zelulen hazkuntzan ere. Gaur egun, badakigu bularreko tumoreen %75 inguruan ERa adierazita dagoela, eta, horregatik, tumore horiek ER-positibo direla esaten da.
Aurkikuntza horrek George Beatson britainiar kirurgialariak duela 100 urte egindako behaketetako bat azaltzen laguntzen du. Beatsonek ikusi zuen obarioak kenduz gero bularreko minbiziak atzera egin zezakeela, obarioak estradiol iturri nagusia direlako. Bestalde, lan horrek ERari eusteko estrategiak bilatzeko bultzada eman zuen; horrela agertu zen, adibidez, tamoxifenoa, hartzailearen antagonista bat, klinikan erabili izan dena azkeneko ia 40 urteetan eta eragin oso ona izan duena minbiziari aurre egin eta bizirik ateratzea lortzen duten emakumeengan. Urte askoan, tamoxifenoa izan da bularreko minbizia tratatzeko terapia baliagarriena, eta oinarri molekularrarekin diseinatutako terapietan lehenengotakoa izan zen.
Zoritxarrez, ERaren eragina blokeatzearen ondorio terapeutikoek iraupen mugatua izaten dute sarritan. Minbizi zelulek aurrera egiten dute eta hazten jarraitzeko modua aurkitzen dute, errezidiba eraginez. Beraz, terapien (terapia modu ororen) aurkako erresistentzia garatzea arazo kliniko larri bat da oraindik ere. Hori da nire laborategiko ikerketa fokuetako bat, hain zuzen, eta aurreraxeago gai horri ekingo diogu berriro.
Azterlan askori esker, gaur egun badakigu estrogenoaren ekintza bidea konplexuagoa dela. Hartzailea DNAri lotzeaz gain, sare egitura oso bat ere badago, hainbat seinale bideren arteko elkarrekintza sarea, eta horren ondorioz, terapia endokrinoak jasotzen duen erantzuna ere konplexua da, eta minbizi zeluletan gertatzen diren beste aldaketa batzuek ere eragina dute terapia horretan.
Zelulak ingurunearekin komunikatzen ari dira etengabe, eta bide molekular eta ekintza mekanismo horietako asko argitzea lortu da azkeneko hamarkadetan. Hartzaile horietako bat, ERBB2 (HER2), 1987an identifikatu zuten, eta ikusi zen gainadierazita zegoela bularreko minbizien %25ean gutxi gorabehera. Ikusi zen tumore zeluletan hartzaile hori maila oso handian agertzen zela, zelula osasuntsuekin alderatuta, eta horrek ikertzaileen interesa piztu zuen; gainera, hartzailea zelulen azalean egoten denez, antigorputzak erabili ziren hartzailea blokeatu eta haren funtzioa antagonizatzeko. Antigorputz horiek bularreko minbizia zuten pazienteei txertatu zitzaizkien, hartzaile horren maila oso altua zuten tumoreak zituzten pazienteei hain zuzen, eta, tratamenduari esker, bularreko minbizi metastatikoa zuten pazienteek luzaroago iraun zuten bizirik. Antigorputz horiek (Herceptin edo Trastuzumab izenekoak) tresna terapeutiko bihurtu ziren, ERaren antagonisten eta kimioterapiako agenteen osagarri gisa.
Harrezkero, terapia horrek bizitza asko salbatu ditu, baina, horrez gain, diagnostiko molekular bat eta terapia gidatu bat konbinatuta arrakasta lortu den kasuen adibide bat dugu hori, lehenengoetakoa gainera. Her2 hartzailearen adierazpen maila tumoreen biopsiaren bidez zehaztu daiteke, baina hartzaile horren maila altua duten pazienteek bakarrik dute antigorputz horrekin gauzatutako terapia erabiltzeko aukera.
Beraz, terapia mota jakin bati ondo erantzuteko aukera handia duten pazienteen identifikazioak inplikazio garrantzitsuak ditu, tratamendurik egokiena aukeratzeko ez ezik (medikuntza pertsonalizaturanzko urratsak), baita ikuspuntu ekonomikotik ere.
Pazienteak geruzatan banatzeko aukera, terapia mota jakin bati probetxua ateratzeko probabilitate handia dutenak identifikatzeko aukera, errealitate bihurtzen ari da tumoreak gero eta hobeto ezagutzen ditugulako ikuspuntu molekularretik. Mende honen hasieran aurrerapauso handi bat egin zen, bularreko minbizia zuten pazienteen profil genetikoak aztertzeari esker. Stanfordeko zientzialari talde batek hainbat pazienteren tumoreak sailkatu egin zitezkeela ikusi zuen, tumoreak azpi-motatan taldekatu zitezkeela haien gene adierazpenaren ereduen arteko desberdintasunetan oinarrituta. Lan horretan, hauxe izan zen interesgarriena: biziraupen analisiek agerian utzi zuten alde nabarmenak zeudela pazienteen pronostikoan tumore azpi-motaren arabera. Era horretan, frogatu zen gene ereduen askotarikotasuna tumoreen biologiaren adierazpen bat dela, eta ereduen askotarikotasunak klinikaren aurrerabidea baldintzatzen duten desberdintasun biologikoak islatzen dituela. Tumorearen biologia ezagutzea funtsezko babes tresna da, tumorearen jokabide klinikoa eta pazienteen pronostikoa aurreikusteko.
Azterlan horiek lagungarriak izan dira hainbat pazienteren tumoreen heterogeneotasuna definitzeko. Baina heterogeneotasun hori tumore barruan ere agertzen da, eta 2001ean hipotesi bat proposatu zen, esanez balitekeela tumoreetan zelula amen propietateak mantentzen edo eskuratzen dituzten zenbait zelula egotea. Baina, zer dira zelula amak?
Zelula amek bi ezaugarri nagusi dituzte: beren kabuz birsortzeko gaitasuna eta desberdintzeko gaitasuna. Eta zelula amek ehun osasuntsuak sortu eta birsortu ahal izatea ahalbidetzen duten ezaugarri horiek dira, hain justu, aurkakoa ere ahalbidetzen dutenak; izan ere, mutazioen metaketa dela eta, tumoreak sortu eta gaur egungo klinikan minbizia tratatzeko erabiltzen diren terapiak hobeto jasateko gaitasuna dute zelula amek.
Erresistentzia gaitasun hori bereziki garrantzitsua da eta arazo kliniko handiak eragiten ditu, tumoreen ehuneko adierazgarri batek terapiekiko erresistentzia garatzen baitu zenbait urteren buruan. Zergatik? Tumore zelula batzuek zergatik jasaten dituzte hobeto terapiak?
Heterogeneotasun hori ulertzen saiatzea da nire laborategiko ikerkuntza ildoetako bat. Hala, terapia hormonalarekiko (kasu honetan, tamoxifenoa) erresistentzia garatzen duten tumoreak zelula ama kantzerigenoetan aberastuta daudela behatu dugu; hau da, era horretako zelulen eduki handiagoa dutela. Ikusi dugu zelula horiek Sox2 proteinaren maila altuak adierazten dituztela, eta proteina hori garrantzitsua da beste mota batzuetako zelula ametan. Gainera, aurkikuntza interesgarri bat egin dugu: Sox2 asko adierazten duten zelulek ez dutela estrogeno hartzailerik adierazten, eta, beraz, tamoxifenoak ez duela eraginik zelula horietan. Horrela bada, zelula ama kantzerigenoek tamoxifenoaren ugaritzearen aurkako eraginari eta terapiari aurka egin ahal izatea azalduko lukeen arrazoietako bat izango litzateke hori. Gainera, bularreko minbizia duten eta tamoxifenoarekin tratatu dituzten pazienteen laginetako Sox2 mailak aztertuta, frogatu da Sox2 adierazten ez duten tumoreak dituzten pazienteek ondo erantzuten diotela terapia endokrinoari, baina proteina horren maila altuak dituzten pazienteengan, tumoreak tratamenduari eusten diola eta zenbait urteren buruan berragertu egiten dela (errezidiba). Horregatik, Sox2 terapia endokrinoarekiko erresistentziaren biomarkatzaile bat izan liteke, eta terapiarekiko erresistentzia garatzeko arrisku handia duten pazienteak identifikatzen lagundu lezake. Aukera erakargarri hori aztertzen jarraitzen dugu laborategian, zehaztasun handiagoarekin.
Lan horrek, munduko beste laborategi askotan egindako azterlanekin batera, lan hipotesi hau proposatzeko aukera eman du: tumoreetan dauden zelula ama kantzerigenoek gaur egungo terapiak hobeto jasateko gaitasuna dute, eta, aurrerago, gaixotasuna berragertu eta tumore oldarkorragoak eta tratatzeko zailagoak garatzea ekar dezakete. Ikerketari esker, zelula horien jokabidea ulertzen hasi gara, eta haiek suntsitzeko estrategia berriak identifikatzeko jakintzaren oinarriak ezartzen ari dira, gaur egungo terapiekin konbinatuta, errezidibak murriztu eta tumorea behin betiko desagertzeko aukera egon dadin.
Bularreko minbizia duten emakumeen ACAMBI elkartearekin kolaboratzen dut, eta haien leloa “Ez zaude bakarrik” da. Gai izango ote gara azken urratsa eman eta 10 urteko biziraupen probabilitatea %100 izatea lortzeko? Badirudi badaudela aukerak. Agente espezifiko gero eta eraginkor eta selektiboagoak, estrategia immunologikoak eta tratamendu konbinatuak garatzen ari dira, eta horri prebentzio neurriak gehitzen badizkiogu, terapia eraginkor eta seguruagoak garatuko dira maila indibidual zein kolektiboan, eta eragin maila murriztu egingo da.
Gaur egun bularreko minbizia duten pazienteen tratamenduak eta haien bizi itxaropena eta kalitatea hobetu izatea ahalbidetu duten aurrerapausoak eta aurkikuntzak zientzialarien eta klinikoen esfortzu, ikusmen eta dedikazioaren emaitza dira. Egin diren aurrerapausoak ezinezkoak ziratekeen duela 40 urte. Ez dakigu zein izango diren pazienteei eta gizarteari oro har lagunduko dieten aurkikuntzak, baina historiak frogatuta utzi du minbiziaren inguruko oinarrizko ikerkuntzari laguntzeko erabilitako dirua ondo erabilia izan dela. Veronesik hauxe esan zuen behin: “Zientzian sinestea etorkizunean sinestea da”. Eta hori erronka bat da gure gizartearentzat.
