Intervención de María Vivanco en la Inauguración Oficial de los Cursos de Verano

Avanzando nuestro conocimiento sobre el cáncer de mama Buenas tardes a todos, Es un extraordinario honor, y un privilegio para mí, haber sido invitada a pronunciar esta conferencia inaugural de los cursos de verano de la Universidad del País Vasco. Universidad en la que cursé mis estudios y a la que siempre vuelvo con ilusión, en alguna ocasión reciente como estudiante de los cursos de verano y, desde hace años, como profesora en un máster de especialización.

Es un auténtico placer estar aquí, sobre todo porque refleja el justificado interés de la Universidad, a través de su estimada Rectora, la Directora de los Cursos de Verano y los integrantes del Patronato de la Fundación Cursos de Verano UPV/EHU, y su Director, por la investigación y, en particular, por la investigación contra el cáncer de mama. A todos ellos, mis más sinceras gracias por la invitación.

Cuando pensamos en investigación, es posible que aparezca la imagen de un científico, quizás un poco raro e incluso apartado de la realidad, con una idea brillante dispuesta a ser puesta a prueba en el laboratorio para obtener una solución elegante y rápida al problema planteado.

Sin embargo, la investigación contra el cáncer se parece más a un enorme y desafiante iceberg en el que el trabajo oscuro, profundo y, con frecuencia, silencioso, va cimentando una sólida base de conocimiento en la que se apoya, facilitando que, al cabo de muchos años, los avances en la clínica se vayan haciendo visibles y las mejoras en los tratamientos y en la calidad y expectativas de vida se conviertan en una realidad.

En los años 70, sólo 40% de las mujeres diagnosticadas con cáncer de mama podían esperar vivir otros 10 años. Hoy en día, casi un 80% alcanzan este hito tan significativo en la mayoría de los países desarrollados. Este progreso tan dramático ha permitido que las pacientes con cáncer de mama pudieran disfrutar de muchos más años productivos, a veces en un periodo en el que las mujeres están dedicadas al trabajo y a cuidar de su familia, y a una mejor calidad de vida.

¿Qué ocurrió durante este periodo de tiempo y cuáles fueron sus avances más relevantes?

Durante los últimos 40 años ha habido algunos descubrimientos realmente innovadores en la investigación contra el cáncer de mama. En la mayoría de los casos, se trata de un viaje que abarca décadas, que comenzó con los científicos intentando comprender la biología fundamental de las células humanas en el laboratorio y que culmina con una plétora de ensayos clínicos y debates sobre políticas de salud que han transformado cómo los médicos tratan el cáncer de mama. Hoy, desearía pasar una breve mirada a algunos de los mayores descubrimientos. Todos ellos comenzaron en el laboratorio, con innumerables horas de investigación antes de alcanzar la clínica y beneficiar a las pacientes.

Primero, algunos datos significativos y bastante abrumadores. A pesar de todos los avances, el cáncer de mama sigue suponiendo un grave problema de salud.

En la actualidad, 1 de cada 8 mujeres desarrollará cáncer de mama a lo largo de su vida. Gracias a los avances en investigación durante los últimos años, la mortalidad por cáncer de mama ha disminuido. Sin embargo, la incidencia sigue aumentando y, hoy en día, el cáncer de mama continúa siendo la 1ª causa de muerte por cáncer entre las mujeres. Solamente en nuestra Comunidad, se registran cada año casi 1.600 nuevos casos de cáncer de mama, suponiendo el 27,4% de todos los casos de cáncer en mujeres, muy por delante del siguiente, colon-recto, con un 14.3%. También aquí, como en Europa, el tumor que produce más defunciones es el de mama (18,4/100.000, en Bizkaia, la más alta de las tres provincias).

El cáncer de mama es una enfermedad muy antigua. De hecho, la primera descripción data de la época de los egipcios (3.000-2.500 B.C.) y se puede encontrar hoy en el papiro de Edwin Smith, en el museo británico de Londres. Sin embargo, durante siglos esta enfermedad no tuvo tratamiento y fue sólo a finales del siglo XIX, cuando se empezó a experimentar con la cirugía, aunque por entonces era extensa y mutiladora.

La cirugía y la radioterapia dominaron la terapia contra el cáncer hasta bien entrados los años 60. En los años 70 el tratamiento más común contra todo tipo de cáncer de mama era la combinación de varias formas de quimioterapia, lo cuál se basa en la citotoxicidad de sus compuestos, es decir, en matar de forma indiscriminada toda célula que esté proliferando, creciendo. Esta terapia tan agresiva y poco específica tiene como consecuencia muy severos efectos secundarios. Sin embargo, los continuos avances en biología molecular y celular de esos años iban a revolucionar la investigación biológica y los tratamientos contra el cáncer.

El clonaje molecular, la secuenciación del DNA, métodos de transfección génica, proporcionaron nuevos abordajes experimentales y transformaron todas las áreas de investigación, incluyendo la investigación contra el cáncer de mama. En 1986 se llevó a cabo la clonación del receptor de estrógeno (ER). Este receptor se encuentra en las células de la mama sana y el estrógeno es una hormona esencial para su desarrollo y funcionamiento y, al mismo tiempo, ha sido implicado en el crecimiento de las células tumorales. Hoy en día sabemos que alrededor del 75% de los tumores de mama expresan ER, razón por la que se les conoce como ER-positivos.

Este descubrimiento explica una de las observaciones realizadas por el cirujano británico George Beatson hace más de 100 años. Él mostró que la eliminación de los ovarios, la mayor fuente de estradiol podía dar lugar a la regresión del cáncer de mama. Por otra parte, este trabajo también alentó la búsqueda de estrategias para frenar al ER, como el tamoxifeno, un antagonista del receptor que ha sido empleado en la clínica desde hace casi 40 años y ha tenido un magnífico impacto en el número de mujeres que han sobrevivido al cáncer. Durante muchos años, el tamoxifeno ha sido la terapia más valiosa contra el cáncer de mama y una de las primeras formas de terapia diseñadas con una base molecular.

Desafortunadamente, los efectos terapéuticos de bloquear la acción de ER son, con frecuencia, limitados en su duración. Las células de cáncer progresan y encuentran formas de seguir creciendo, dando lugar a una recidiva. Por lo tanto, hoy en día, el desarrollo de resistencia a las terapias (a toda forma de terapia) continúa siendo un grave problema clínico. Éste es uno de los focos de investigación en mi laboratorio y volveremos a este tema en unos minutos.

Gracias a numerosos estudios, hoy sabemos que la vía de acción del estrógeno es bastante más complicada, no se trata sólo de la unión del receptor al DNA, sino que existe todo un entramado, una red de interacciones entre diversas vías de señalización, que contribuyen a la complejidad de la respuesta a la terapia endocrina y cómo se ve influenciada por otros cambios que suceden en las células de cáncer.

Las células están en continua comunicación con el ambiente que las rodea y muchas de estas vías moleculares y mecanismos de acción han sido elucidados durante las últimas décadas. Uno de estos receptores, ERBB2 (HER2), fue identificado en 1987, y se observó que se encontraba sobre-expresado en aproximadamente 25% de tumores de mama. Los altos niveles de este receptor en las células tumorales, con respecto a las células sanas, despertó el interés de los investigadores y debido a que el receptor se encuentra en la superficie de las células se derivaron anticuerpos para bloquearlo y antagonizar su función. Estos anticuerpos fueron luego administrados a pacientes con cáncer de mama cuyos tumores poseían niveles particularmente elevados de este receptor y el tratamiento fue capaz de prolongar la supervivencia de pacientes con cáncer de mama metastásico. Estos anticuerpos (conocidos como Herceptin o Trastuzumab) pronto se convirtieron en una herramienta terapéutica más, complementando los antagonistas de ER y los agentes de quimioterapia.

Desde entonces, muchas vidas han sido salvadas gracias a esta terapia pero, además, esta historia se convirtió en uno de los primeros ejemplos de cómo un diagnóstico molecular y una terapia dirigida han sido combinados de forma exitosa. Los niveles de expresión de Her2 se pueden determinar en las biopsias de los tumores y tan sólo una subpoblación de pacientes, aquellos con niveles elevados de este receptor, van a tener la oportunidad de beneficiarse de la terapia con este anticuerpo.

Por lo tanto, la identificación de pacientes que tienen las mayores probabilidades de responder a un específico tipo de terapia tiene importantes implicaciones, no sólo para la elección del mejor tratamiento a seguir (pasos hacia la medicina personalizada), sino también desde un punto de vista económico.

La posibilidad de estratificar a los pacientes, de identificar a aquellas que tienen mayor probabilidad de beneficiarse de un tipo específico de terapia, se está convirtiendo en una realidad gracias al mejor conocimiento de los tumores desde un punto de vista molecular. Un gran paso adelante se dio a comienzos de este siglo, gracias al estudio de los perfiles genéticos de pacientes con cáncer de mama. Un equipo de científicos en Stanford descubrió que los tumores de diferentes pacientes podían ser clasificados, agrupados en subtipos basados en las diferencias en sus patrones de expresión génica. Lo más interesante de este trabajo es que los análisis de supervivencia mostraron que había diferencias significativas en el pronóstico de los pacientes dependiendo del subtipo del tumor. De esta forma se demostró que la variedad en los patrones génicos es una representación de la biología de los tumores y que la diversidad en los patrones refleja las diferencias biológicas, que predicen su progreso en la clínica. El conocimiento de la biología del tumor se convierte así en una herramienta de apoyo esencial para anticipar su comportamiento clínico y el pronóstico de las pacientes.

Estos estudios han contribuido a definir la heterogeneidad existente entre tumores de diferentes pacientes. Sin embargo, esta heterogeneidad también está presente a nivel intratumoral, algo que se planteó como una hipótesis en el año 2001, proponiendo la existencia de células en los tumores que mantenían, o adquirían, propiedades de células madre. Pero, ¿qué son las células madre?.

Las células madre se caracterizan por dos propiedades principales: su capacidad de auto-regeneración y de diferenciación. Son precisamente estas características que permiten a las células madre generar y regenerar los tejidos sanos, las que, con la acumulación de mutaciones, las habilitan para ser capaces de iniciar los tumores y resistir mejor a las terapias anticancerígenas utilizadas actualmente en la clínica.

Esta capacidad de resistencia es particularmente relevante y un importante problema clínico ya que un porcentaje significativo de tumores desarrollan resistencia a las terapias al cabo de ciertos años. ¿Por qué? ¿Por qué algunas células tumorales son capaces de resistir mejor a la terapia?

Intentar comprender esta heterogeneidad es uno de los focos de investigación en mi laboratorio. Así, descubrimos que los tumores que desarrollan resistencia a la terapia hormonal (en este caso el tamoxifeno) están enriquecidos en células madre cancerígenas, es decir, tienen un mayor contenido de este tipo de células. Se observó que estas células expresan niveles elevados de una proteína llamada Sox2, que es importante también en otros tipos de células madre. Un descubrimiento interesante fue que las células que expresan más Sox2 no expresan el receptor de estrógeno, por lo tanto, estas células no se ven afectadas por el tamoxifeno, explicando una de las razones por las que las células madre cancerígenas pueden evitar sus efectos antiproliferativos y evadir la terapia. Además, analizando los niveles de Sox2 en muestras de pacientes con cáncer de mama que habían sido tratadas con tamoxifeno como terapia, se demostró que las pacientes cuyos tumores no expresaban Sox2 respondían bien a la terapia endocrina, mientras que aquellas con niveles elevados de esta proteína resistían el tratamiento y desarrollaban recidivas al cabo de unos años. Esto sugiere que Sox2 podría ser un biomarcador de resistencia a la terapia endocrina que podría ayudar a identificar a aquellas pacientes con mayor riesgo de desarrollar resistencia a la terapia. Esta es una excitante posibilidad que se sigue analizando en más detalle en el laboratorio.

Este trabajo, junto con otros estudios de muchos otros laboratorios en el mundo ha permitido la propuesta de la siguiente hipótesis de trabajo: las células madre cancerígenas presentes en los tumores son capaces de resistir mejor a las terapias actuales y, con el tiempo, desarrollar recidivas y dar lugar a tumores más agresivos y difíciles de tratar. Gracias a la investigación, se está empezando a comprender cómo se comportan estas células y se están sentando las bases de conocimiento para identificar nuevas estrategias para eliminarlas que, combinadas con las terapias actuales, puedan dar lugar a la reducción de las recidivas y a la eliminación definitiva del tumor.

El lema de la Asociación de mujeres con cáncer de mama Acambi, con quien colaboro, dice “Porque no estás sola”. ¿Seremos capaces de dar el último paso e incrementar la probabilidad de supervivencia a 10 años al 100%? Las perspectivas parecen alentadoras. El desarrollo de agentes específicos, cada vez más eficaces y selectivos, de estrategias inmunológicas y tratamientos combinatorios, junto a medidas preventivas darán lugar, a nivel individual y colectivo, a terapias más eficientes y seguras y a una reducción en los niveles de incidencia.

Los avances y descubrimientos, como las mejoras en los tratamientos y beneficios en la esperanza y calidad de vida que las pacientes con cáncer de mama disfrutan hoy en día, procederán de los esfuerzos, la visión y la dedicación de científicos y clínicos. Los avances acaecidos no podían haber sido planeados hace 40 años. No sabemos exactamente los descubrimientos que, finalmente, van a ayudar a los pacientes, y a la sociedad en general, pero la historia he demostrado que el dinero empleado en apoyar la investigación básica contra el cáncer es dinero bien empleado. Veronesi dijo en una ocasión “creer en la ciencia significa creer en el futuro” y esto es un reto de toda nuestra sociedad.